在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（見附件1）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
附件：1.按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）
2.《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》起草說明
國家藥監(jiān)局藥審中心
2021年8月27日
附件1：
按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）一、概述
根據(jù)《中華人民共和國中醫(yī)藥法》，古代經(jīng)典名方是指“至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑”。按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑屬于中藥注冊分類3.1類（以下簡稱中藥3.1類）。為傳承精華，更好地開展中藥3.1類的藥學(xué)研究，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。
本技術(shù)指導(dǎo)原則主要圍繞中藥3.1類的特點闡述相關(guān)要求，藥材、飲片、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等還應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究。
二、基本原則
（一）明確關(guān)鍵信息
古代經(jīng)典名方的處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制規(guī)格、折算劑量、用法用量、功能主治等內(nèi)容作為中藥3.1類研發(fā)的依據(jù)，應(yīng)與國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息一致。
（二）重視基準(zhǔn)樣品研究
應(yīng)按照國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古籍記載，研究、制備基準(zhǔn)樣品，以承載古代經(jīng)典名方的有效性、安全性。制劑研究中，應(yīng)以制劑的質(zhì)量與基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量基本一致為目標(biāo)，研究確定商業(yè)規(guī)模的制劑生產(chǎn)工藝。
（三）加強源頭質(zhì)量控制，保障制劑質(zhì)量
鼓勵使用優(yōu)質(zhì)藥材為原料，進(jìn)行飲片炮制和制劑生產(chǎn)。在中藥3.1類的研發(fā)和生產(chǎn)中，應(yīng)從藥材基原、產(chǎn)地、種植養(yǎng)殖、生長年限、采收加工、飲片炮制及包裝貯藏等多個方面加強藥材和飲片的質(zhì)量控制，從源頭保障制劑的質(zhì)量。
（四）關(guān)注相關(guān)性研究，建立全過程質(zhì)量控制體系
以國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息為依據(jù)，對藥材、飲片的質(zhì)量進(jìn)行研究，研究、制備基準(zhǔn)樣品，并對藥材、飲片、中間體、制劑開展相關(guān)性研究，明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立和完善符合中藥特點的全過程質(zhì)量控制體系，保證藥品質(zhì)量均一、穩(wěn)定。
三、主要內(nèi)容
（一）藥材研究
1. 藥材基原與藥用部位應(yīng)與國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息內(nèi)容一致，若為多基原的藥材一般應(yīng)固定一種基原。
2. 鼓勵使用優(yōu)質(zhì)藥材為原料進(jìn)行中藥3.1類的研究和生產(chǎn)。應(yīng)進(jìn)行資源評估，保證藥材資源的可持續(xù)利用。應(yīng)加強藥材生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制，并采取有效措施保證藥材質(zhì)量相對穩(wěn)定和質(zhì)量可追溯。鼓勵使用符合中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）要求的藥材。
3.藥材的產(chǎn)地應(yīng)在道地產(chǎn)區(qū)和/或主產(chǎn)區(qū)中選擇，一般應(yīng)針對不少于3個產(chǎn)地總計不少于15批次藥材的質(zhì)量進(jìn)行研究分析，確定藥材產(chǎn)地、生長年限、采收期、產(chǎn)地加工及質(zhì)量要求等信息。應(yīng)使用研究確定的藥材開展飲片研究。應(yīng)根據(jù)藥材質(zhì)量分析和相關(guān)性研究結(jié)果，制定完善藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（二）飲片研究
4.飲片的炮制規(guī)格應(yīng)與國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息一致。
5.國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息明確的炮制規(guī)格收載于《中國藥典》或省、自治區(qū)、直轄市炮制規(guī)范等的，應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定進(jìn)行炮制，明確工藝參數(shù)；尚無相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范收載的，一般應(yīng)根據(jù)其古籍文獻(xiàn)記載并參照《中國藥典》炮制通則相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行炮制工藝的研究，明確工藝參數(shù)。應(yīng)明確炮制用輔料的種類、用量和標(biāo)準(zhǔn)。
6.應(yīng)根據(jù)飲片的質(zhì)量分析和相關(guān)性研究結(jié)果，建立完善飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（三）基準(zhǔn)樣品研究
7.應(yīng)根據(jù)國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古籍記載內(nèi)容研究制備基準(zhǔn)樣品。若國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息或古籍記載內(nèi)容中僅為“水煎服”等無詳細(xì)工藝制法的表述，應(yīng)參照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》并結(jié)合具體情況，合理確定制備工藝?；鶞?zhǔn)樣品一般為煎液、濃縮浸膏或干燥品，原則上不加輔料，可考慮采用低溫濃縮、冷凍干燥或其他適宜的方法，并選擇適宜的貯存容器、貯存條件，保證基準(zhǔn)樣品在研究期間質(zhì)量穩(wěn)定。
8.應(yīng)固定炮制、前處理、煎煮、濾過、濃縮、干燥等制備方法和工藝參數(shù)（范圍），重點關(guān)注濾過、濃縮、干燥等工藝對質(zhì)量的影響。應(yīng)制備不少于15批樣品，并根據(jù)研究結(jié)果確定煎液得量和干膏率范圍。研究制備基準(zhǔn)樣品時，應(yīng)關(guān)注飲片取樣的代表性。
9.應(yīng)開展基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量研究，采用專屬性鑒別、干膏率、浸出物/總固體、多指標(biāo)成份的含量、指紋/特征圖譜等進(jìn)行整體質(zhì)量評價，表征其質(zhì)量。對研究結(jié)果進(jìn)行分析，確定各指標(biāo)的合理范圍，如：干膏率的波動范圍一般不超過均值的±10%，指標(biāo)成份的含量波動范圍一般不超過均值的±30%。針對離散程度較大的，分析原因并采取針對性措施，控制其波動范圍，研究確定基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（四）制劑生產(chǎn)研究
10. 工藝路線、給藥途徑和劑型應(yīng)當(dāng)與國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古代醫(yī)籍記載一致，其中以湯劑形式服用的古代經(jīng)典名方可制成顆粒劑。
11. 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)實際并通過比較研究，以制劑和基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量基本一致為目標(biāo)，研究前處理、提取、固液分離、濃縮、干燥和制劑成型等工藝和參數(shù)（范圍），并完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，確定生產(chǎn)工藝。應(yīng)至少從干膏率、浸出物/總固體、指標(biāo)成份的含量、指紋/特征圖譜等方面，說明商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)制劑的質(zhì)量與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量的一致性。
（五）制劑質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
12.應(yīng)加強專屬性鑒別、浸出物/總固體、多成份含量測定、指紋/特征圖譜等質(zhì)量控制研究。原則上處方中各藥味應(yīng)在制劑質(zhì)量控。
附件2：《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》起草說明
為傳承精華，促進(jìn)按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑（以下簡稱中藥3.1類）的研發(fā)注冊，更好地開展中藥3.1類的藥學(xué)研究，根據(jù)《國家藥品監(jiān)督管理局2021年工作要點》，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）組織起草了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。現(xiàn)將有關(guān)情況說明如下：
一、起草背景
2020年9月28日，《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥注冊分類和申報資料要求〉的通告》（2020年第68號）明確中藥3.1類“應(yīng)提供按照國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古籍記載進(jìn)行研究的工藝資料”，需要在國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方目錄和關(guān)鍵信息基礎(chǔ)上開展研發(fā)工作。2020年11月10日，國家中醫(yī)藥管理局、國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證原則》和《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7首方劑）》。
2020年11月23日，藥審中心召開中藥研發(fā)座談會，征求企業(yè)代表、業(yè)界專家及學(xué)會協(xié)會代表對目前中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的需求意見。根據(jù)業(yè)界的意見和建議，為指導(dǎo)申請人合理開展研究、促進(jìn)中藥3.1類的研發(fā)注冊，按照藥審中心指導(dǎo)原則制修訂工作的相關(guān)要求，經(jīng)立項并由國家藥品監(jiān)督管理局審核同意，組成“按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則”課題研究組，起草本技術(shù)指導(dǎo)原則。2021年本技術(shù)指導(dǎo)原則列入《藥審中心2021年指導(dǎo)原則制修訂工作計劃》。
二、起草過程
2021年1月~2月，討論形成了本技術(shù)指導(dǎo)原則的基本框架和主要考慮，依據(jù)《中藥注冊分類和申報資料要求》并參考《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑物質(zhì)基準(zhǔn)的申報資料要求（征求意見稿）》《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的申報資料要求（征求意見稿）》等文件，撰寫初稿。
2021年3月9日，邀請業(yè)界專家召開初稿研討會，通過研討和修訂，形成初稿。
2021年3月26日，邀請28家研發(fā)單位召開按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑研發(fā)企業(yè)討論會，廣泛聽取研發(fā)單位在中藥3.1類研究中遇到的問題，對初稿進(jìn)行修改，形成修訂稿。
2021年4月14日，邀請10名業(yè)界專家、9名企業(yè)代表召開了改稿會，就修訂稿進(jìn)行討論，并經(jīng)部門技術(shù)委員會審核形成征求意見稿。
2021年4月26日至5月26日，經(jīng)藥審中心網(wǎng)站公開征求意見，共收集到來自企業(yè)、學(xué)會、協(xié)會及業(yè)界個人的反饋意見共36份，經(jīng)整理匯總后共計71條，對收集到的意見、建議進(jìn)行了認(rèn)真討論，并修訂稿件。
2021年6月10日，邀請5名業(yè)界專家、7名企業(yè)代表召開定稿會，研討征集到的意見、建議，進(jìn)一步修訂完善本技術(shù)指導(dǎo)原則。會后，按照藥審中心審評標(biāo)準(zhǔn)制修訂的相關(guān)程序和要求，提交部門技術(shù)委員會審核，報國家藥品監(jiān)督管理局審查。經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，形成《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。
三、主要內(nèi)容
本技術(shù)指導(dǎo)原則主要圍繞中藥3.1類的特點闡述相關(guān)要求，明確中藥3.1類藥學(xué)研究的基本原則，內(nèi)容主要包括藥材研究、飲片研究、基準(zhǔn)樣品研究、制劑生產(chǎn)研究、制劑質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、相關(guān)性研究、穩(wěn)定性研究等方面。
四、需說明的情況
（一）關(guān)于古代經(jīng)典名方的關(guān)鍵信息
古代經(jīng)典名方在我國有著悠久、豐富的人用歷史并應(yīng)用至今，是歷代醫(yī)家臨床實踐精華的總結(jié)，“傳承精華”是中藥3.1類研發(fā)需遵循的基本原則。
《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》第（九）條明確“國務(wù)院中醫(yī)藥主管部門、藥品監(jiān)督管理部門要牽頭組織制定古代經(jīng)典名方目錄中收載方劑的關(guān)鍵信息考證意見”。古代經(jīng)典名方的處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制規(guī)格、折算劑量、用法用量等信息是中藥3.1類開發(fā)利用的關(guān)鍵和源頭，中藥3.1類應(yīng)依據(jù)國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息開展研究。
（二）關(guān)于藥材基原
藥材基原與藥用部位應(yīng)與國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息內(nèi)容一致。若為多基原的藥材，一般應(yīng)固定使用其中一個基原。若確需使用多個基原的，應(yīng)提供充分的依據(jù)，并固定使用比例，保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定。
（三）關(guān)于生產(chǎn)工藝研究
中藥3.1類的工藝路線應(yīng)當(dāng)與國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古代醫(yī)籍記載一致，研究時應(yīng)根據(jù)實際的生產(chǎn)設(shè)備、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)等情況，研究確定具體的生產(chǎn)工藝參數(shù)（如前處理、煎煮次數(shù)、濃縮程度等）。應(yīng)以基準(zhǔn)樣品（按照國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古籍記載研究、制備的樣品）為切入點，橋接古代經(jīng)典名方和中藥3.1類制劑，保證中藥3.1類制劑的質(zhì)量。
根據(jù)《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥注冊分類及申報資料要求〉的通告》（2020年第68號）第四條，國家藥品監(jiān)督管理局不再審核發(fā)布“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，由不同研究者根據(jù)各自實際情況研究確定，因此同一古代經(jīng)典名方不同研究者確定的制備工藝可能存在差異。
（四）關(guān)于干膏率的波動范圍
征求意見稿中提出采用“出膏率、浸出物、指標(biāo)成份的含量”等作為質(zhì)量評價指標(biāo)，有意見認(rèn)為具體項目應(yīng)具體分析，各項目的波動范圍不宜統(tǒng)一采用“均值的70%~130%”進(jìn)行控制。經(jīng)討論認(rèn)為，“出膏率”是中藥復(fù)方制劑水煎工藝質(zhì)量控制的重要質(zhì)控指標(biāo)，體現(xiàn)了傳統(tǒng)水煎煮工藝制劑的的質(zhì)量控制特點。由于含水量不同，“出膏率”測定結(jié)果差別較大，將“出膏率”改為“干膏率”作為評價指標(biāo)更為準(zhǔn)確，但干膏率波動范圍的具體要求存在爭議。經(jīng)廣泛征求生產(chǎn)企業(yè)意見，并通過分析多家生產(chǎn)企業(yè)已上市中藥制劑的干膏率數(shù)據(jù)，為保證古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑質(zhì)量的穩(wěn)定，經(jīng)反復(fù)討論認(rèn)為以干膏率的波動范圍一般不超過均值的±10%為宜。
（五）關(guān)于制劑和基準(zhǔn)樣品質(zhì)量的一致性
中藥3.1類的藥學(xué)研究應(yīng)包括從藥材、飲片到基準(zhǔn)樣品，從基準(zhǔn)樣品到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)制劑（包括藥材、飲片、中間體）等研究過程。應(yīng)至少采用干膏率、浸出物/總固體、指標(biāo)成份的含量、指紋/特征圖譜等指標(biāo)，評價商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)制劑的質(zhì)量與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量的一致性。其中，“干膏率”等作為制備過程控制指標(biāo)，原則上應(yīng)列入制劑的生產(chǎn)工藝資料；浸出物、總固體分別作為固體制劑、液體制劑控制提取物總量一致性的指標(biāo)，原則上應(yīng)列入制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（六）關(guān)于穩(wěn)定性研究
征求意見過程中，有意見提出申報時提供18個月長期穩(wěn)定性考察時間過長?？紤]到按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑屬于中藥新藥，直接申請上市，應(yīng)按照申請上市的新藥要求提供穩(wěn)定性研究資料。同時，也有意見認(rèn)為若穩(wěn)定性研究不充分，不利于保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定和使用安全，且獲批上市時有效期過短，不利于藥品的上市流通。故最終將穩(wěn)定性研究內(nèi)容表述為“應(yīng)以生產(chǎn)規(guī)模樣品的長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果為依據(jù)確定有效期及貯藏條件。一般情況下，申報時應(yīng)提供6個月加速穩(wěn)定性試驗和18個月長期穩(wěn)定性試驗研究資料。藥品上市后，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗研究?！?/span>